当前新冠疫情全球蔓延,寻找有效治愈新冠肺炎的治疗方式是临床医生和药物研发人员最紧迫的工作。计算机辅助药物筛选根据病毒靶点和小分子药物的3D结构,计算病毒蛋白与药物之间的结合能量,实现从成千上万的小分子库中筛选出与病毒结合最紧密的候选药物,从而快速为药物研究和临床试验提供方向。
药物筛选通常分为靶点蛋白确定、候选药物小分子筛选、试验验证、临床验证四大阶段。计算机辅助技术可以极快地加速前两个阶段,利用同源建模和分子动力学模拟,从病毒蛋白一级序列快速获得病毒蛋白3D结构,并且依托云端算力实现大规模筛选和成药性分析,从万级的小分子筛选库获得百级的候选小分子只需耗时10天。随后研究机构、药厂通过试验验证和临床试验,最终确定可靠的药物小分子用于疾病治疗。
“药物筛选”之旅
受限于算法、算力,现有的绝大多数筛选工作只针对了一至两个新冠病毒蛋白进行。为了全面、系统地评估药物对新冠病毒所有靶点蛋白的结合情况,华为云与华中科技大学同济医学院基础医学院、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院、西安交通大学第一附属医院、中科院北京基因组研究所成立联合团队,从新冠病毒蛋白序列开始,针对所有21个靶点蛋白进行同源建模、分子动力学模拟优化,获取靶点蛋白的3D结构,对超过8500个已上市、进入临床的小分子药物进行了约18万种药物-靶点配对情况的计算评估,让研究人员可以同时从21个蛋白的角度,综合、无偏的评估药物效果,从而为后续的药物机制研究、临床试验提供线索。
“神农项目”首页、小分子药物与病毒蛋白结合可视化
上述所有筛选结果可通过“神农项目”在线平台进行交互式、可视化查询。药物研发人员可在多个终端浏览器查看靶蛋白和药物的3D结合结构以及计算评分,无需安装任何专业的结构生物学软件。除了目前已筛选的8500多个药物,“神农项目”会持续更新药物筛选库并向科研人员和公众发布最新的抗病毒药物筛选结果。
联合团队目前使用的药物筛选库包括现代西药、常见复方中药、天然产物有效成分等。登录华为云医疗智能体(EIHealth)平台,研究人员也可以针对自己独有的药物库进行筛选。医疗智能体平台基于华为云AI昇腾集群服务、ModelArts一站式AI开发能力,集成了医药领域众多算法、工具、AI模型和自动化流水线,可以短时间内完成上千万次的模拟计算,让以往耗时数月的计算机辅助药物筛选在数小时内完成。
“神农项目”在线平台可以辅助医生和研发人员对可能的新冠药物进行评估,还可以用作抗病毒药物研发的科普教育网站,向公众普及药物研发的知识。目前学术论文已经预印版发布在ChemXriv——Systemic in Silico Screening in Drug Discovery for Coronavirus Disease (COVID-19) with an Online Interactive Web Server。
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